Melanotan-II besitzt eine einzigartige strukturelle Zusammensetzung. Die N-terminale Pyroglutaminsäure (pGlu) entsteht durch die Cyclisierung der -Amino- und -Carboxylgruppen der Glutaminsäure; Diese Struktur erhöht die Stabilität des Peptids und schützt es vor dem Abbau durch Aminopeptidasen. Histidin enthält einen Imidazolring, der bei physiologischem pH-Wert Säure-{6}Base-Eigenschaften aufweist und dadurch an Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatischen Wechselwirkungen mit anderen Molekülen teilnehmen kann. Tryptophan weist eine sperrige Indolring-Seitenkette auf; Dieser Ring verleiht nicht nur starke Hydrophobie, sondern erleichtert auch Wechselwirkungen mit anderen aromatischen Aminosäuren oder kleinen Molekülen über π-π-Stapelung. Die Serinseitenkette enthält eine Hydroxylgruppe (-CH₂OH), die an Wasserstoffbrückenbindungen und verschiedenen enzymatischen Reaktionen teilnehmen kann. Der Tyrosinrest trägt eine phenolische Hydroxylgruppe (-CH₂C₆H₄OH) an seiner Seitenkette; Diese Gruppe kann einer Phosphorylierung unterliegen und spielt eine entscheidende Rolle bei Protein--Protein-Wechselwirkungen.
Der Einbau von D-Alanin verändert die räumliche Konformation des Peptids; Da D--Aminosäuren Enantiomere natürlich vorkommender L--Aminosäuren sind, beeinflussen ihre unterschiedlichen räumlichen Anordnungen die Gesamtfaltung und Rezeptorbindung des Peptids. Leucin besitzt eine lange hydrophobe Seitenkette (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), die die Hydrophobie des Peptids erhöht. Die Acetylierung der ε--Aminogruppe des Lysins erhöht die Stabilität des Peptids weiter und beeinflusst gleichzeitig seine Ladungsverteilung. Das Vorhandensein von Prolin induziert eine spezifische starre Struktur innerhalb der Peptidkette; Da die Iminogruppe mit der Seitenkette eine zyklische Struktur bildet, schränkt sie die Rotationsfreiheit der Kette ein, was erhebliche Auswirkungen auf die Sekundärstruktur des Peptids hat. Valin verfügt über eine Isobutyl-Seitenkette (-CH(CH₃)₂), die ebenfalls hydrophober Natur ist. Diese Aminosäurereste sind nacheinander über Peptidbindungen (–CO–NH–) verknüpft; Die Carbonylgruppen (C=O) und Iminogruppen (N–H) innerhalb dieser Bindungen können Wasserstoffbrückenbindungen bilden und so die Sekundärstrukturen des Polypeptids stabilisieren, z. B. --Faltblätter und --Helices. Innerhalb der Gesamtstruktur bestimmen die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen funktionellen Gruppen die chemischen Eigenschaften und biologischen Funktionen von Melanotan-II.